Заплаха от “супербактерии” – антибиотиците безсилни

Заплаха от “супербактерии” – антибиотиците безсилни

Опасните „супербактерии“ са нарастваща заплаха. Антибиотиците не могат да ги спрат. Какво може?

Традиционните антибиотици водят бактериите към лекарствена резистентност. За това учените търсят вируси, CRISPR, дизайнерски молекули и протеинови мечове за по-добри лечения.

… Бактериите може да са влезли в плътта ѝ заедно с шрапнели от бомбата, взривена на летището в Брюксел през 2016 г. Или може би микробите са се качили на хирургическите инструменти, използвани за лечение на раните ѝ. Така или иначе, “супербактерията” отказва да бъде победена, въпреки годините на антибиотично лечение.

Жената оцелява след терористична атака… Но… Е държана заложница от резистентност към лекарства за Klebsiella pneumoniae. Това е бактериален щам, който често заразява хирургични пациенти в болниците. Само чрез комбиниране на антибиотици с ново експериментално лечение лекарите най-накрая я отървали от супербактерията.

Опустошителните бактериални инфекции

Опустошителните устойчиви на лекарства бактериални инфекции като тази са твърде често срещани. Те представляват непрекъснато нарастваща заплаха за глобалното здраве. През 2019 г. резистентните на антибиотици бактерии директно са убили приблизително 1,27 милиона души по света. Също са допринесли за допълнителни 3,68 милиона смъртни случая. Само в САЩ резистентните към лекарства бактерии и гъбички заедно причиняват около 2,8 милиона инфекции и 35 000 смъртни случая всяка година.

И проблемът се влошава:

Седем от 18-те опасни бактерии, проследени от Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC), стават по-устойчиви на обичайните антибиотици, считани за основни за поддържането на общественото здраве. Междувременно фармацевтичните компании се забавиха да създадат нови антибиотици, способни да победят микробите. По-малко от 30 антибиотика, които в момента са в процес на разработка, са насочени към „приоритетни“ бактерии. Това е определено от Световната здравна организация (СЗО), и повечето от тези лекарства все още са уязвими към резистентност, точно както техните предшественици.

Така че някои учени търсят отвъд традиционните антибиотици нови оръжия, които няма да подхранват нарастването на супербактериите. Техният нововъзникващ арсенал включва вируси, които убиват бактерии; CRISPR; и молекули, убиващи микроби. Те се надяват, че тези експериментални лечения, някои от които са тествани при пациенти, ще унищожат супербактериите, без да насърчават резистентност.

Отвът антибиотиците

„Визията за мен е да преминем отвъд антибиотиците и наистина просто да видим много по-широка гама от възможности.“ Това каза Чейс Бейзел, ръководител на изследователската група за синтетична биология на РНК в Института Хелмхолц за изследване на инфекции, базирани на РНК в Германия, за Наука на живо.

Но докато тези нови терапевтични средства не са готови за най-доброто време, светът трябва да ограничи прекомерната употреба и злоупотребата с антибиотици, което според експертите ускорява скоростта, с която тези животоспасяващи лекарства остаряват.

Как се появява и разпространява антибиотичната резистентност

Антибиотиците или директно убиват бактериите, или забавят растежа им, оставяйки имунната система да довърши работата. Лекарствата действат по няколко начина – като не позволяват на бактериите да изграждат здрави стени или да правят копия на тяхната ДНК, например. Антибиотиците, забавящи растежа, обикновено разрушават рибозомите, фабриките, в които бактериалните клетки произвеждат протеини.

Много антибиотици действат точно по едни и същи молекулярни цели. Като механизмите на така наречените широкоспектърни антибиотици са толкова универсални, че действат и върху двата основни класа бактерии. Това са грам-положителни и грам-отрицателни, които се отличават по състава и дебелината на техните клетъчни стени. Широкоспектърните антибиотици, по-специално, оказват натиск както върху вредните, така и върху полезните бактерии в тялото. Та развиват защитни стратегии, които изхвърлят или дезактивират лекарствата или променят техните цели.

Бактериите могат да подхванат такава защита чрез произволни мутации на ДНК или чрез размяна на „резистентни гени“ с други бактерии чрез процес, наречен хоризонтален генен трансфер. Извършвайки тези генни трансфери, бактериите могат бързо да разпространят такива мутации към допълнителни бактериални популации в тялото и в околната среда.

Злоупотребата с антибиотици в здравеопазването, както и в селското стопанство, даде на бактериите безкрайни възможности да развият резистентност. Повишавайки шанса веднъж лечими инфекции да станат животозастрашаващи.

Използване на вируси за борба с бактериите

Една от предложените алтернативи на антибиотиците е замислена преди повече от век, преди откриването на пеницилина през 1928 г. Наречена фагова терапия, тя използва вируси, заразяващи бактериите, наречени бактериофаги, или просто „фаги“. Те обикновено убиват микробите, като нахлуват в клетките им и ги разцепват отвътре.

Фагите могат също така да принудят бактериите да се откажат от ключови инструменти в техните набори от инструменти за резистентност към лекарства. Например, фаг, наречен U136B, може да има този ефект върху E. coli. За да инфилтрира E. coli, фагът използва ефлуксна помпа. Това е протеин, който E. coli обикновено използва за изпомпване на антибиотици от клетката. Ако E. coli се опита да промени тази помпа, за да избяга от фага, това намалява способността на бактерията да изпомпва антибиотици.

И за разлика от антибиотиците е малко вероятно бактериите да придобият широко разпространена резистентност към терапия с фаги. Това каза Пол Търнър, директор на Центъра за фагова биология и терапия в университета Йейл.

Търнър и други експерти са стигнали до заключението, че „ако терапията с фаги се използва в глобален мащаб, това няма да доведе до същия проблем с широко разпространена резистентност към нея. Както употребата на антибиотици е довела до този проблем“, допълни специалистът.

Ето защо: Антибиотичната резистентност е драстично ускорена от злоупотребата и прекомерната употреба на антибиотици…

Ето защо: Антибиотичната резистентност е драстично ускорена от злоупотребата и прекомерната употреба на антибиотици. Особено към широкоспектърни антибиотици, които действат върху различни бактерии. Фагите, напротив, могат да имат много по-тесни цели, отколкото дори антибиотици с тесен спектър – например, насочване към протеин, открит само в един или няколко щама в рамките на един бактериален вид.

Свързани: Новите лекарства могат да възпрепятстват супербактериите чрез замразяване на еволюцията

Целевата бактерия все още може да развие резистентност към отделен фаг. Но като изберат правилната комбинация от фаги, учените могат да направят така, че еволюцията на бактерията да има цена, каза Търнър. Тази цена може да бъде намаляване на вирулентността или повишена уязвимост към антибиотици.

Състрадателна употреба

Към днешна дата терапията с фаги е тествана предимно чрез регулаторна рамка, известна като „състрадателна употреба“ при пациенти. Такава е и жертвата на бомбения атентат на летище Брюксел, чиито инфекции нямат други възможности за лечение. Терапията с фаги е показала успех в тези условия. Както и в скорошно обсервационно проучване на 100 пациенти, които са получавали фаги заедно с антибиотици.

Досега в клиничните изпитвания обаче терапията с фаги като цяло не е работила по-добре от стандартните антибиотици или плацебо. Резултатите от Topline от две скорошни проучвания намекват за ефективността на лечението при специфични инфекции на белите дробове и краката, но пълните резултати все още не са публикувани.

Успехът в бъдещите изпитания ще бъде от ключово значение за въвеждането на фаги в клиниката, каза Търнър. Тези изпитания ще трябва да покажат, че терапията работи при множество видове инфекции. Както и да определят дозировката и да потвърдят, че терапиите с фаги не увреждат полезните бактерии в тялото, добави той.

Обръща защитата на бактериите срещу тях

Въпреки че стана известна като мощен инструмент за редактиране на гени, технологията CRISPR всъщност беше адаптирана от имунна система, открита в много бактерии: CRISPR-Cas.

Ключовите компоненти на тази имунна система включват молекулярни ножици, известни като Cas протеини. както и банка с памет от ДНК фрагменти, които бактерията е събрала от фаги, които някога са я заразили. Чрез докосване на неговата банка памет, CRISPR-Cas може да насочи смъртоносните си ножици към точна точка в ДНК на нахлуващия фаг и да го отреже като парче панделка.

Понякога обаче, вместо да атакува фаги, CRISPR-Cas може случайно да преследва собствената ДНК на бактериалната клетка. Така предизвиквайки смъртоносна автоимунна реакция. Този феномен вдъхновил Бейзел и колегите му да изследват използването на CRISPR-Cas за раздробяване на ДНК на бактериални клетки.

„Истинската привлекателност на това е, че е инструмент, специфичен за последователност.“, което означава, че е насочен само към ДНК, която му казвате, а не към последователности, присъстващи в други бактерии, обясни Бейзел. Така че, след като бъде приложен на пациент, “машината CRISPR влиза в набор от клетки, но само тези, които имат последователността или последователностите, които сте избрали, ще бъдат атакувани и убити.”

Как се вкарват CRISPR-Cas в правилните бактерии?

Различни изследователски групи тестват различни методи за доставка. Но в момента най-добрата стратегия изглежда е зареждането на CRISPR машини във фаг. Той заразява целевата бактерия, каза Бейзел.

Бейзел е съосновател и научен съветник на Locus Biosciences. Това е биотехнологична компания, която в момента тества CRISPR-усилена фагова терапия в среден етап от проучване с приблизително 800 души. Този подход съчетава способността на фагите да убиват бактерии със способността на CRISPR-Cas да унищожава основните бактериални гени. Както при терапиите с фаги без CRISPR, са необходими клинични изпитвания, за да се определи профилът на безопасност на лечението и подходящото дозиране.

„Виждам, че тези [лечения] идват в рамките на пет до десет години“, каза Бейзел.

„Машината CRISPR влиза в набор от клетки, но само тези, които имат последователността или последователностите, които сте избрали, ще бъдат атакувани и убити.“

Дизайнерски молекули за убиване на бактерии

Освен фагите и CRISPR, учените разработват антибиотични алтернативи, които използват пептиди, убиващи бактерии. Това са къси вериги от протеинови градивни елементи. Използват и ензими, специализирани протеини, които стимулират химичните реакции. Тези молекули се различават от антибиотиците. Разликата е, че те могат да убият много тесен кръг от бактерии чрез насочване към бактериални протеини, които не могат лесно да получат устойчивост на техните атаки.

Лабораторно произведените молекули, наречени пептидни нуклеинови киселини (PNAs), са едни от най-обещаващите кандидати. Тези конструирани молекули могат да бъдат проектирани да блокират бактериалните клетки от изграждането на основни протеини, които са от решаващо значение за тяхното оцеляване. PNA правят това, като се захващат за специфична иРНК, генетични молекули, които носят инструкциите за изграждане на протеини от контролния център на клетката до нейните места за изграждане на протеини. PNA не могат да влязат в бактериалните клетки сами. За това че те обикновено са прикрепени към други пептиди, които лесно преминават през бактериалната клетъчна стена.

Уязвим за стандартните лечения

Чрез насочване към протеини, които клетките не могат да променят, без да навредят на себе си, PNAs могат да избегнат предизвикването на лекарствена резистентност, обясни Бейзел. Проектираните молекули могат също така да бъдат насочени към протеини, които пряко допринасят за антибиотичната резистентност. Например ефлуксните помпи, използвани за изтласкване на антибиотиците от клетките или ензимите, способни да деактивират лекарствата. Като изпразват набора от инструменти за лекарствена резистентност на зародиша, PNA могат да го направят уязвим за стандартни лечения.

Антибактериалните PNA все още се тестват в лабораторни съдове и животни и все още не са преминали към изпитвания върху хора. И учените трябва да се уверят, че леченията, базирани на PNA, не се забъркват по невнимание с човешки клетки или полезни бактерии.

Лизините

В допълнение към пептидите като PNA, ензимите, наречени лизини, са друга обещаваща възможност за лечение. Лизините се използват в природата от фагите, за да разделят бактериите, отворени отвътре. Те действат като малки мечове, които разрязват външната стена на бактериална клетка, разливайки вътрешностите й. Малко вероятно е молекулярните саби да стимулират резистентност, тъй като бактериите не могат лесно да променят основните компоненти на клетъчната стена, към които са насочени лизините.

Лизините унищожават бактериите бързо при контакт и могат да бъдат много специфични, като убиват някои видове бактерии, докато щадят други. Освен това, лизините могат да бъдат променени в лабораторията, за да променят към кои бактерии са насочени, да увеличат потентността им и да подобрят издръжливостта им в тялото.

Някои лизини са влезли в средни и късни изпитвания върху хора със стотици участници, в които са били тествани като допълнителни лечения към антибиотиците, но са получили смесени резултати.

Междувременно управлението на антибиотиците може да спаси животи

Докато тези убийци на бактерии от следващо поколение не излязат на пазара, трябва да се предприемат незабавни мерки за спиране на възхода на супербактериите, като се предотврати злоупотребата с антибиотици, която притиска бактериите да развият резистентност на първо място.

Например, лекарите могат да бъдат по-усърдни, за да потвърдят, че бактериите, а не вирусите, стоят зад инфекцията на пациента, преди да предпишат антибиотици. Това каза д-р Шрути Гохил, водещ изследовател на четири проучвания INSPIRE-ASP, федерално финансирано изследване, насочено към подобряване на антибиотиците в болниците използване. Други предпазни мерки могат да включват проверка на предписанията на лекарите, за да се види дали могат да се използват лекарства с по-тесен спектър вместо широкоспектърни, или изискване на специално разрешение за лекарства с най-широк спектър. Тези стъпки са от съществено значение не само в болниците, но и навсякъде, където се предписват антибиотици, от първичната помощ до стоматологията, каза Гохил.

Всяко взаимодействие между лекар и пациент има значение.

Gohil подчерта, че „чрез намаляване на индивидуалния риск вие очаквате, че ще намалите общия риск на ниво популация“ и в крайна сметка ще намалите разпространението на мултирезистентни бъгове.

Паразит засягащ само питони, открит в мозъка на жена